MNC临床失败众生相:辉瑞果断停III期,诺华潜在FIC眼药项目终止,默沙东“可乐”组合遇

时间:2022-11-12 09:32       来源: www.gongchangyinji.com

原本获FDA加速批准上市,却在确证性研究中折戟,GSK的BCMA ADC药物Blenrep在多发性骨髓瘤III期研究中未达主要终点而失败一事让人惋惜。

不止是GSK,今年下半年以来,MNC企业宣布临床试验失败、或未达到临床试验主要终点的案例不在少数。比如,默沙东K药经典“可乐组合”再度“翻车”;辉瑞嗅到“没戏”危机,在III期临床中期试验结果不理想时,果断放弃曾重金回收来的p38 MApK口服小分子抑制剂;诺华亦斩掉曾回收来的商品临床试验;赛诺菲药物研发仍屡屡受挫……战战兢兢、如履薄冰,这可能是所有MNC新药临床研发时共有些状况。

01 默沙东:K药组合疗法遭遇“滑铁卢”

2022年前三季度,K药的销售额达154.61亿USD,有望成为全球突破200亿USD大关的超级重拳炸弹药物。然而,第三季度K药有关临床试验“翻车”频频。

8月,知名“可乐组合”——K药与Lenvima进行的组合疗法,在晚期肝癌一线治疗上熬过了1、二期临床试验,却在第三季度遭遇了“滑铁卢”。默沙东/卫材宣布,K药联用仑伐替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌病人的III期LEAp-002研究未达到总存活期和无进展存活期的双重主要终点。此前,可乐组合还在非小细胞肺癌、尿路上皮癌的研究中未达到主要临床终点。

针对肝细胞癌适应症,现在有多家药企正在进行pD-1与仑伐替尼的联合试验。其中“T+A”和“双达组合”均已获得国家药监局批准,用于既往未同意过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。此外,君实生物在拓展特瑞普利单抗注射液001)或安慰剂联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床试验;康方生物在拓展卡度尼利单抗注射液单药或联合乐伐替尼治疗晚期肝细胞癌的临床试验。

此外,K药联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌病人的III期KEYNOTE-921研究未达到总存活期和影像学无进展存活期的双重主要终点,这也是今年K药联合治疗在mCRpC失败的第2个III期研究。7月,K药联合放化疗用于未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌病人的III期KEYNOTE-412研究未达到改变无事件存活期的主要终点。值得注意的是,在HNSCC疾病范围,MacroGenics和天境生物联合开发的靶向CD276的依布妥组单抗因为在双臂中出现7例可能与出血事件有关的死亡事件后,终止了依布妥组单抗联合pD-1单抗retifanlimab或pD1/LAG3双特异性抗体特泊利单抗用于HNSCC治疗的II期研究。除此之外,Brooklyn ImmunoTherapeutics开发的IRX-2也未达到临床研究主要终点。

02 辉瑞:削减3条管线,果断停止pF-07265803III期临床

8月3日,辉瑞宣布,通过对pF-07265803治疗LMNA扩张型心肌病全球III期临床的中期结果剖析发现,该试验在完成后不太可能达到主要研究终点。因此,辉瑞决定停止pF-07265803的III期临床,并放弃其进一步开发。

pF-07265803是辉瑞在2019年6月以114亿USD回收Array Biopharma时获得的一款p38 MApK口服小分子抑制剂,曾在II期临床中证明其对LMNA心肌病病人有功能能力的改变。

据辉瑞披露信息,自7月份最后一次信息更新以来,已从其管线中削减了三个项目,其中便包含pF-07265803。除此之外,辉瑞还停掉了处于I期治疗特应性皮炎的局部软JAK抑制剂pF-07259955;结束了在研CDK2抑制剂pF-07104091与Ibrance在转移性乳腺癌中的I期联合研究,然而,辉瑞的商品线更新表明,无论是单独用还是与实验性CDK4阻滞剂pF-07220060联合用,与作为巢癌的单一疗法,候选药物仍在针对这一适应症进行评估。

辉瑞首席实行官表示,在将来8个月内,预计或有多达19种新品或适应证进入市场,“从临床角度来看,其中很多项目在非常大程度上能成功上市。”

03 罗氏:T药抢夺肾癌适应证受挫

今年前三季度,罗氏的T药阿替利珠单抗销售额达26.92亿瑞士法郎,同比增长10%。今年第三季度,Tecentriq在皮下注射剂III期临床试验 IMscin001中收成了积极结果,预计将在年内递交二线治疗NSCLC的上市申请,成为欧美首个拥有重要临床积极结果的pD-1皮下注射商品,另外两项针对早期肝细胞癌和非小细胞肺癌辅助治疗的重要III期临床试验预计在今年完成,头颈部鳞状细胞癌的有关数据要推迟至2023年公布。

不过,7月21日,罗氏业务负责人Bill Anderson在投资者会议上透露,Tecentriq在肾癌辅助治疗的IMmotion010研究中未能达到主要终点。现在,Tecentriq获批的适应证主要包含膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤这几个瘤种,尚未在肾细胞癌适应证上拿到上市资格。

目前,获得肾细胞癌适应症的pD-1/pD-L1药物有3款,分别为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿维鲁单抗。帕博利珠单抗在2021年11月和2022年1月先后获得FDA和EMA批准用于肾细胞癌的辅助治疗,是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法。在国内,恒瑞的SHR-1701注射液联合甲磺酸仑伐替尼胶囊对比苹果酸舒尼替尼胶囊一线治疗晚期肾细胞癌的多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究,于去年11月获批临床。

04 诺华:卡那奴单抗再受挫,FIC眼药项目终止

在今年内部动作频频的诺华,在重拳商品的研发进度上也遭到了挫折。

其三季报显示,在肝移植的II期研究中,其抗CD40单克隆抗体iscalimab 与tacrolimus相比,获益/风险情况较差,该项目将被终止。此前该药曾在肾移植的中期试验中失败。

另外,因为治疗老花眼的UNR844的IIb期剂量范围研究的中期剖析未能达到其主要终点,即在第三个月显示出显著的剂量反应,诺华决定终止该项目,并记录5.68亿USD的有关减值成本。UNR844是诺华于2016年回收Encore Vision 所得,该商品是一种硫辛酸胆碱酯,被视为是或将改变疾病进程的潜在全球首创的老花眼疗法。

除去这两项终止试验以外,在今年8月,因为或许会导致周围神经病变等不良反应,诺华宣布将暂时停止branaplam在亨廷顿病中进行的IIb期试验。据悉,Branaplam刚开始设计用于治疗脊髓性肌萎缩症,2021年因为branaplam对SMA的疗效不佳,诺华选择完全放弃该商品对于SMA的探索。

除此之外,在过去的第三季度,其canakinumab在癌症范围的探索再受挫折。今年8月,诺华宣布卡那奴单抗辅助治疗II-IIIA和IIIB期完全切除的非小细胞肺癌成年病人的III期CANOpY-A研究没达到无病存活期的主要终点。去年3月,该商品联合多西他赛用于既往同意过pD1/pDL1抑制剂和铂类化疗的成人NSCLC病人的III期临床也未达到改变OS的主要终点;十月,卡那奴单抗联合帕博利珠单抗加铂类双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期临床研究也同样未达到改变总存活期和无进展存活期的主要终点。

不过这类挫折好像非常难对诺华产生实质性的冲击。在商品管线方面,诺华有149条临床试验项目,其中47款处于临床三期阶段,诺华预测其2026年前获批的商品中,或有20款新药有望成为年销售超越10亿USD的重拳药物。

05 赛诺菲:仍处研发水逆期

继今年3月,BMS宣布偏向性IL-2联合pD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到无进展存活期和客观缓解率的主要终点之后,赛诺菲也传出了坏消息。

十月28日,赛诺菲宣布终止偏向性IL-2抗体THOR-707的开发,该药物由赛诺菲于2019年以25亿USD重金回收Synthorx所得。对于该商品,赛诺菲曾充满期待,称之为“一种大概成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子”。不过对于此次临床受挫,赛诺菲表示并未完全放弃,仍会开启新的临床策略。据悉,先声药业、志道生物、恒瑞医药、信达生物等国内药企均在偏向性IL-2赛道有所布局。

今年8月,赛诺菲宣布口服选择性雌激素受体降解剂amcenestrant联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌病人的III期AMEERA-5研究未达主要终点,并宣布终止amcenestrant的全球临床开发计划。而在今年3月,amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌病人的II期AMEERA-3研究也以失败告终。

另外其肿瘤管线中的pD-1单抗Libtayo的研发进展同样坎坷,在年初赛诺菲/再生元自主撤回了Libtayo二线治疗晚期癌的sBLA。并且对于该商品,这一对老搭档也开始“划清界限”,此前两家公司一同开发并平等共享Libtayo的全球收益,美国市场由赛诺菲/再生元一同负责商业化,美国以外市场由赛诺菲独立负责商业化。但今年6月赛诺菲宣布将pD-1抗体Libtayo的权益退还给再生元。

06 GSK:ADC商品血液瘤范围探索受挫

日前,在被媒体披露主动终止与Lyell和Adaptimmune在实体瘤细胞免疫疗法项目的合作,退出细胞治疗2.0网盟之后,GSK又宣布其BCMA靶向药DREAMM-3,Blenrep单药治疗与泊马度胺联合低剂量地塞米松的III期开放标签、随机头对头临床实验,针对治疗复发或难治性多发性骨髓瘤病人,未能达到无进展存活期的主要终点。该试验对Blenrep在美国和欧盟加速/有条件批准下的确认性研究,旨在表明该疗法优于市场上的护理标准。

Blenrep于2020年8月获得FDA加速批准,用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤成人病人,是FDA批准的世界上首个靶向BCMA的抗体偶联药。

即使Blenrep未达到此次试验主要终点,但GSK并未放弃,并对Blenrep与二线治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的联合试验的治疗潜力充满信心。下面GSK仍会积极与当地监管部门交流DREAMM-3的数据,推进Blenrep有关的临床试验DREAMM-7、DREAMM-8,并计划于2023年上半年公布DREAMM-7和DREAMM-8的III期数据。

据悉,该商品对于GSK一度意义重大,GSK曾期待该商品成长为骨髓瘤的支柱商品,从销售数据来看,2021年Blenrep的销售额为8900万英镑,2022年前3季度的总销售额为9100万英镑。

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